Su padre, Félix de Guzmán, era noble acompañante del Rey. Su madre era la Beata Juana de Aza de quien Domingo recibió su educación primera.
Cuando tenía seis años fue entregado a un tío suyo, arcipreste, para su educación literaria. A los catorces años fue enviado al Estudio General de Palencia, el primero y más famoso de toda esa parte de España, y en el que estudiaban artes liberales, es decir, todas las ciencias humanas y sagrada teología. El joven Domingo se entregó de lleno al estudio de la teología.
A los 24 años de edad, Domingo fue llamado por el obispo de Osma para ser canónigo de la catedral. A los 25 años fue ordenado sacerdote.
El Rey Alfonso VIII había encargado al Obispo de Osma, en 1203, la misión de dirigirse a Dinamarca a pedir la mano de una dama de la nobleza para su hijo Fernando. El Obispo acepta y como compañero de viaje lleva a Domingo. Al pasar por Francia, Flandes, Renania e Inglaterra, Domingo quedó preocupado al constatar la extensión de las grandes herejías, los cátaros, valdenses y otras herejías procedentes del maniqueísmo oriental. Estos negaban muchos dogmas de la fe católica, incluso la Redención por la Cruz de Cristo y los Sacramentos.
En 1207 Domingo, con algunos compañeros, entre ellos el Obispo de Osma, se entrega de lleno a la vida apostólica, viviendo de limosnas, que diariamente mendigaba, renunciando a toda comodidad, caminando a pie y descalzo, sin casa ni habitación propia en la que retirarse a descansar, sin más ropa que la puesta.
Comprendiendo la necesidad de instruir a aquellas gentes que caían en las herejías, determinó fundar la Orden de predicadores, dispuestos a recorrer pueblos y ciudades para llevar a todas partes la luz del Evangelio. Funda centros de apostolado en todo el sur de Francia. Pero, reconociendo que para combatir las herejías era necesario una buena formación teológica, busca un doctor en teología que instruyera a la comunidad. Más tarde, uno de sus discípulos en la orden sería la lumbrera más grande que haya tenido la iglesia universal: Santo Tomás de Aquino.
Santo Domingo fue un gran amigo de San Francisco de Asís, a quien visito y abrazó efusivamente.
Santo Domingo poco después fundó la rama femenina de su Orden.
El 21 de enero de 1217, el Papa Honorio III aprobó definitivamente la obra de Domingo, la Orden de los predicadores o Dominicos.
En 1220 la herejía de los cataros y albigenses se había extendido por Italia. El Papa Honorio pone a Domingo a cargo de una gran misión.
Murió en Bolonia el 6 de agosto de 1221
Fue canonizado por Gregorio IX en 1234. El Papa dijo: "De la santidad de este hombre estoy tan seguro, como de la santidad de San Pedro y San Pablo".
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